cq9★✿。CQ9电子最新网站★✿，cq9电子平台网站下载★✿，CQ9(电子中国)官方网站★✿，模型化方法已成为早期新药临床试验的主要数据分析方法★✿，甚至是剂量选择的标准化方法★✿。因此★✿，建模与模拟在药物研发决策中必可少★✿。但是★✿，国内合格的定量药理学家屈指可数★✿，年青的同行们在建模过程中★✿，面临诸多挑战★✿。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上★✿，在主题报告中★✿，阐述了模型评价的系统化方法及实践难题★✿，通过典型案例★✿，揭示了模型评价中的深层次问题★✿。《药学瞭望》就报告的相关内容★✿，与他深度对话★✿。

　　郑青山教授★✿：业内知道★✿，FDA新指南认为★✿，PK-PD模型化分析是早期试验的主要设计方法和数据分析方法★✿，也是剂量优选的标准化方法★✿，否则结果可能不被接受★✿。而且★✿，不再提及基于概率的方法★✿，改用剂量-效应关系★✿，或者血药暴露-效应关系（E-R）分析★✿。因为血药浓度比剂量要敏感得多电子游戏★✿，PK-PD的模型化分析★✿，在小样本量下就可评价有效性和安全性四四的悲催重生★✿，加上多个试验可合并或滚动分析★✿，以及桥接和外推等手段★✿，使得定量药理学成为极为强大的工具★✿。

　　相对来说★✿，定量药理学是个小众学科★✿，当普及性不够时四四的悲催重生★✿，作为一个先行者★✿，就会鼓动更多的同行去学习和使用电子游戏★✿。到了现阶段★✿，从业人员很多电子游戏★✿，出现了新问题★✿。例如★✿，有的同行★✿，可能是缺少经验★✿，简单化或乱做一气★✿，没有发挥模型化方法应有的作用★✿，甚至建模数据是选择性的★✿，而不是FDA要求的“全部数据”★✿。有的申办方也有问题★✿，在研究时间和预算上★✿，提出一些不切实际的要求★✿，让人应付差事★✿，甚至用R代码跑一个单因素E-R回归图★✿，然后下结论★✿：没有暴露-效应关系★✿，用探索性结果替代研究结论★✿。国外对此评价十分负面★✿，一般行业内流传★✿，定量药理学是生物统计学的“12倍时间量”★✿。作为定量药理学发展的亲历者★✿，不知道为什么★✿，总有一种责任感★✿，我最近的报告都是在讲存在问题★✿，总不能误入歧途吧★✿，那样的话★✿，对学科发展不利★✿，对国家新药研发也是有害的★✿。

　　《药学瞭望》★✿：为什么报告一开始就给定量药理学做了一个理念定位★✿：“模型引导★✿，做多求少（Model-Guided More for Less）”★✿，有何依据？

　　郑青山教授★✿：定量药理学是发展中的年轻学科★✿，国际指南尚在起草阶段★✿，对于行业以外的人★✿，难以用一两句话★✿，阐明其科学内涵★✿，主要是说不清★✿。但有一点是肯定的★✿，定量药理学手段多样★✿，灵敏★✿，能够利用多源数据建模★✿，一旦成功★✿，通过计算机模拟★✿，能够洞悉数据背后的规律★✿，可以回答诸多疑问★✿，而不是开展额外试验★✿。例如★✿，通过血药浓度与心电图QT间期（QTc）的建模分析★✿，在很小的样本量下★✿，甚至作为首次人体试验的加载研究★✿，就可以判断结果★✿，而不必开展昂贵的完全QTc延长试验（TQT）★✿。

　　王亚宁博士曾是FDA定量药理学部的部长★✿，我记得他曾说过★✿，在整个FDA监管体系中★✿，审评员遇到证据缺失的第一反应是★✿，增加试验★✿！只有定量药理学部门★✿，其理念是多建模★✿，少做试验★✿。这就是模型引导新药研发模式★✿，又称为MIDD★✿，在FDA广受申办方欢迎的原因★✿。这种理念★✿，如何用一句话来表达★✿，我想了很久★✿，觉得“模型引导★✿，做多求少”是合适的★✿。不要忽视一句口号的作用★✿，有一个统计学家叫Box★✿，说了一句 “模型总是错的★✿，但有些是有用的”★✿，各人理解不同★✿，产生许多误解★✿。

　　《药学瞭望》★✿：您在报告提到模型评价的5个维度★✿，或者称为5种方法★✿，又特别强调第1个和第5个特别重要★✿，为什么？

　　郑青山教授★✿：在模型评价上★✿，的确需要综合的和系统的评估★✿，有关5个维度★✿，这里再重复一遍★✿：一是统计学支撑★✿，要求采用最简模型★✿，防止过拟合★✿；二是拟合优度★✿，应能够解释主要变异★✿，且残差无系统性结构异常★✿，如伞形★✿；三是模型稳健性★✿，要通过Bootstrap法验证数据轻微变化或扰动时★✿，不引起参数大幅变动★✿；四是预测可靠性★✿，通过可视化预测检验★✿，评估三个预测区间的分离度和实测线位置★✿；五是专业合理性★✿，要求参数和结果具有可解释性★✿，结果符合逻辑或机制★✿，与外部数据保持一致性★✿。

　　现在的问题主要出在第1和第5种方法电子游戏★✿。第1种是统计学问题★✿，许多年青同行对统计学概念认识不深★✿，在建模之前★✿，对于关键变量进行暴露-效应（E-R）数据检视时★✿，看到P0.05★✿，则认为★✿，模型不成立★✿，不能建模★✿，无法建模★✿，无E-R关系★✿，如此等等★✿，从而放弃建模★✿，显然是不对的★✿。数据检视是个单因素分析★✿，P0.05只是提示★✿，暴露变化导致的效应变化没有统计学意义★✿，或者说★✿，不能解释效应变化★✿。但是★✿，不代表多因素建模后的结论★✿，即便没有E-R关系的模型★✿，同样提供重要信息★✿。

　　我在报告中的第1个实例★✿，就是一个没有E-R关系的模型（右图）★✿，结果发现★✿，用药组0暴露者★✿，与其他不同水平的暴露者电子游戏★✿，甚至高暴露者★✿，疗效一致★✿，提示无效电子游戏★✿。而右图中纳入了安慰剂人群四四的悲催重生★✿，反而提示有试验质量问题★✿，这是多么重要的信息★✿！因此★✿，模型化分析★✿，不但能够判断药物的有效性★✿、安全性电子游戏★✿，还能判断试验质量★✿。一些有争议的上市药物★✿，有一个共同特点★✿，就是没有PK-PD建模与模拟★✿。

　　左★✿：暴露变化呈现一个水平效应★✿，即无E-R 关系★✿；右★✿：暴露变化呈现两个水平效应★✿，E-R 关系存疑★✿，需要进一步支撑★✿。

　　另外★✿，对于某个协变量模型的参数★✿，其相对标准误（RSE%）大于50%★✿，表示此协变量的变化所引起的效应变化★✿，没有呈现统计学意义★✿，但是不一定没有专业意义★✿，FDA认为可以通过模拟来确认★✿。我国早期的定量药理学分三大块★✿：药动学★✿，药效学★✿，再通过统计学将两者关联★✿，而且定量药理学家就是统计学专家★✿。所以★✿，定量药理学工作者掌握统计学知识非常重要的★✿。

　　郑青山教授★✿：实际上★✿，第5个方法是专业上的可解释性★✿。先说说试验统计学的原理★✿，在试验设计阶段四四的悲催重生★✿，统计学人员通过随机化方式★✿，将各种混杂因素均衡地分配到各剂量组中★✿，当组间出现药效差异时★✿，就是源自用药的不同（或称处理）★✿，所以随机是统计的基石★✿。而定量药理学则不同★✿，属于事后分析★✿，通过建模过程扣除混杂因素★✿，然后去发现暴露水平变化是否会引起效应随之变化★✿，称为E-R关系★✿。对于较弱的E-R关系★✿，我们总是很小心★✿，希望在临床终点以外★✿，增加机制指标的模型★✿，或者从动物实验★✿，或者从文献数据获得证据★✿，形成证据链★✿。具有证据链的结论★✿，就是稳健的★✿，也是可解释的★✿。

　　我报告中的第2个例子也是如此★✿，从临床数据本身看★✿，PK-PD模型无可挑剔★✿，模型很好地描述了数据★✿，而且具有明确的E-R关系★✿，很显然★✿，药物是有效的四四的悲催重生★✿。但是★✿，与同靶点药文献数据所建的模型相比★✿，安慰剂疗效太好★✿，用药组的净疗效太低电子游戏★✿。注意★✿，不同试验的净疗效具有良好的可比性★✿。由于模型结果不能被外部数据所解释★✿，促使申办方检测了留置的安慰剂患者血样★✿，最终发现★✿，部分安慰剂与试验药搞混了★✿。这种事件在早期试验★✿，已发生多起★✿，好在没有造成误判★✿。可见★✿，模型结果的可解释性★✿，或者说建立证据链★✿，是多少重要★✿！

　　郑青山教授★✿：还是回到Box那句话★✿，“模型总是错的★✿，但有些是有用的”★✿。我读了他的传记★✿，发现他的真实意图是★✿，鼓励建模★✿，小心误用★✿。但是★✿，用“对和错”去评价模型★✿，容易让人产生误解★✿。我上面介绍是的2个例子★✿，都不能用对错去判断★✿。比如★✿，第2个例子★✿，模型建得很好★✿，如果直接用作决策的话★✿，则产生误导★✿：药效很弱★✿，停止开发★✿。但是★✿，外部数据★✿，又让这个模型提供了线索★✿，否则将不会发现错在何处★✿。因此★✿，我的结论是★✿：模型无关对错★✿，重在提供证据★✿。

　　第一届中日韩定量药理学会议（A3 Symposium）主席★✿；9种重要期刊编委★✿，包括中国药理学报 (英文）★✿、中国新药杂志★✿、DIA Global Forum★✿、药学学报★✿、中国药理学通报★✿、中国临床药理学杂志★✿、中国循证医学杂志★✿、中国临床药理学与治疗学杂志★✿、药物不良反应杂志

　　参与起草国际指南“计算机化系统在新药研究中的应用”★✿。??? 主要从事定量药理学和临床药理学研究★✿，即基于模型化与模拟化手段★✿，定量评价中药临床药效学★✿、药动学和复方配伍的相互作用动力学★✿。已发表论文200余篇四四的悲催重生★✿，SCI论文50余篇★✿，单篇最高引用超过490次★✿；省部级科技进步二等奖2项★✿。与孙瑞元教授所主编的大型定量药理学计算软件（DAS）★✿，用户发表应用论文引用此软件已达16400多次★✿。主持过国家和省部级课题多项★✿。

　　征稿内容不限于★✿：研究进展★✿、团队科研成果★✿、临床用药经验分享★✿、典型病例解读★✿、疾病诊治经验★✿、人文故事等